强效的KCNQ2/3特异性通道激活剂抑制在体癫痫活动并预防耳鸣的发生

摘要

Kv7（KCNQ）通道在静息电位下为神经元兴奋性“踩刹车”；失去它们的活性与癫痫和耳鸣都有关。瑞替加滨（retigabine）是一种经美国FDA批准的KCNQ2-5激活剂，但它的临床副作用限制了其使用。作者通过改造瑞替加滨的结构，开发出SF0034，它比瑞替加滨强效五倍，对KCNQ2/3的选择性也更高（不影响KCNQ4/5）。SF0034需要KCNQ2/3的表达才能降低神经元兴奋性；在啮齿类动物中，它是比瑞替加滨更强效、毒性更低的抗惊厥药；而且关键的是，它预防了小鼠耳鸣的发生。

主要发现

• 在偏移KCNQ2/3电压依赖性方面，SF0034比瑞替加滨强效五倍，而且选择性更高（不影响KCNQ4/5）。
• 在啮齿类癫痫模型中，它是比瑞替加滨更强效、毒性更低的抗惊厥药。
• 预防了小鼠耳鸣的发生。
• 被提议作为同时用于癫痫和预防耳鸣的临床候选药物。