新生期AAV基因治疗挽救SYNE4耳聋小鼠模型的听力

摘要

这是一次从遗传学到治疗的直接检验：SYNE4突变会使毛细胞内的细胞核位置异常，导致儿童期进行性耳聋。通过AAV9-PHP.B载体，把一个正常的Syne4基因拷贝递送给新生的Syne4敲除小鼠，阻止了毛细胞退化，几乎完全恢复了听性脑干反应阈值，并恢复了对声音的行为反应。这提供了概念验证：通过Avraham的遗传学研究鉴定出的基因，可以在听力损失出现之前用基因治疗加以纠正。

主要发现

• SYNE4突变导致毛细胞细胞核位置异常和进行性听力损失。
• 把AAV9-PHP.B递送的Syne4基因治疗注入新生Syne4敲除小鼠的内耳。
• 接受治疗的小鼠听性脑干反应阈值和毛细胞存活几乎完全恢复。
• 声音诱发的行为反应也得到恢复，支持其在功能上和生理上都得到了挽救。